Introdução à Endocrinologia

Doutor Pedro Silva

Professor Auxiliar, Universidade Fernando Pessoa

Digestão

Introdução à endocrinologia

Princípios gerais da acção hormonal

Hipófise e hipotálamo

Tiróide

Regulação hormonal da função renal

Homeostasia do Ca²⁺

Regulação do pH

Hormona do crescimento

Glucocorticóides

Fisiologia reprodutiva

Sangue, células sanguíneas e coagulação

Regulação do metabolismo

Princípios gerais da acção hormonal
(Aula em vídeo)

Existem vários tipos de moléculas que transmitem informação no organismo: os agentes autócrinos actuam na própria célula que os secreta,os agentes parácrinos actuam na sua vizinhança imediata, e os neurotransmissores transmitem sinais entre células nervosas. Por sua vez, as hormonas são substâncias secretadas por glândulas e transportadas através da corrente sanguínea para os diversos órgãos, onde produzem efeitos. A natureza destes efeitos é bastante variada, e o mecanismo pelo qual o sinal hormonal é "traduzido" num resposta celular inclui sempre o reconhecimento da hormona por proteínas receptoras presentes nas células-alvo.
A localização dos receptores dependente principalmente das propriedades fisico-químicas da hormona. As hormonas lipossolúveis podem atravessar a membrana, e ligam-se a receptores intracelulares, provocando-lhes mudanças conformacionais. Esta forma "activada" dos receptores actua directamente no DNA celular, activando (ou reprimindo) a transcrição de determinados genes, e afectando por isso a composição proteica da célula. Uma vez que a síntese de novas proteínas em quantidade suficiente é um processo moroso, o efeito das hormonas lipossolúveis pode demorar dias a semanas a ser notado.

Pelo contrário, as hormonas hidrossolúveis não podem atravessar a membrana, e os seus receptores são proteínas inter-membranares. Neste caso, as mudanças conformacionais provocadas pela ligação da hormona desencadeiam processos rápidos de activação (ou desactivação) de proteínas já presentes na célula. Estas hormonas actuam por isso muito rapidamente (segundos a minutos). A transdução do sinal hormonal pode ser efectuada de várias formas:

abertura de canais iónicos. A entrada de iões (Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺) modifica o potencial de membrana da célula. Além disso, quando o Ca²⁺ se liga à calmodulina activa esta proteína, que por sua vez activará outras proteínas.

fosforilação de proteínas intercelulares por parte de um domínio do receptor com actividade de tirosina cinase. As proteínas fosforiladas activarão outras proteínas, dando origem à resposta final.

activação de cinases citoplasmáticas.

activação de proteínas G. As proteínas G contêm três sub-unidades, uma das quais se encontra ligada a GDP. Quando uma proteína G se liga a um receptor activo, a sua sub-unidade alfa sofre uma mudança conformacional, e troca o seu GDP por um GTP. A sub-unidade alfa, quando ligada ao GTP, separa-se das outras sub-unidades, torna-se capaz de activar diferentes mecanismos de transdução de sinal:

activação de adenilil (ou guanilil) ciclases, com subsequente produção dos mensageiros secundários cAMP e cGMP.

activação da fosfolipase C. Esta fosfolipase hidroliza um fosfolípido particular, e produz os mensageiros secundários inositol trifosfato (IP₃) e diacilglicerol (DAG). DAG activa a proteína cinase C, e o IP₃ faz com que o retículo endoplasmático largue Ca²⁺ para o citoplasma.

Os efeitos provocados por estas hormonas são transitórios (p. ex. uma fosfodiesterase transforma cAMP em AMP, terminando o seu efeito). As hormonas também vão sendo eliminadas da circulação através dos rins. As hormonas hidrossolúveis são as mais fáceis de eliminar, e geralmente saem de circulação poucas horas depois de secretadas. As hormonas lilpossolúveis, por seu lado, circulam ligadas a proteínas, e como as proteínas não são eliminadas a nível renal, as hormonas lipossolúveis mantêm-se em circulação durante muito mais tempo (algumas semanas).
As hormonas que estimulam a produção de outras hormonas denominam-se hormonas trópicas.

Hipófise e hipotálamo
Aula em vídeo: Hormonas do eixo hipotálamo-hipófise (I)
Aula em vídeo: Hormonas do eixo hipotálamo-hipófise (II): Somatotropina e gonadotropinas

A hipófise é uma glândula situada na base do hipotálamo. Encontra-se dividida em duas partes:

a parte posterior (neurohipófise) é fundamentalmente constituída por terminações de neurónios do hipotálamo, que aí contactam com os capilares sanguíneos, para onde secretam duas hormonas peptídicas: oxitocina (que estimula a ejecção de leite pelas glândulas mamárias e as contracções uterinas) e vasopressina (também chamada hormona antidiurética - ADH).

a parte anterior (adenohipófise) contém células endócrinas, e contacta com o hipotálamo através de uma rede própria de capilares (e não de neurónios). O sistema portal hipotálamo-hipofisário (uma rede de capilares entre o hipotálamo e a hipófise anterior) permite que as hormonas hipofisiotrópicas atinjam a hipófise directamente, i.e., sem serem diluídas pela corrente sanguínea total. Estas células secretam fundamentalmente seis hormonas:

FSH - hormona estimuladora dos folículos (envolvida na gametógenese)

LH - hormona luteinizante

TSH (tirotropina) - hormona estimuladora da tiróide

ACTH -hormona adrenocorticotrópica (actua sobre as supra-renais)

hormona do crescimento (somatotropina)

prolactina - estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias e a produção de leite.

O hipotálamo regula a hipófise através das hormonas hipofisiotrópicas:

GnRH - hormona libertadora das gonadotropinas (LH e FSH)

somatostatina (inibe a libertação de hormona do crescimento)

dopamina (inibe a libertação de prolactina)

TRH - hormona libertadora da tirotropina

GHRH - hormona libertadora da hormona do crescimento

CRH - hormona libertadora da corticotropina

Os distúrbios hormonais podem estar relacionados com a quantidade de hormona presente no organismo (hipo- ou hipersecreção) ou com a magnitude da resposta das células-alvo (hipo- ou hipersensibilidade). As anomalias na quantidade de hormona podem ser devidas a um mau funcionamento:

da glândula endócrina que a secreta (hipo- ou hipersecreção primária)

da glândula (geralmente a hipófise) que secreta a sua hormona trópica (hipo- ou hipersecreção secundária)

da glândula (geralmente o hipotálamo) que secreta a hormona trópica da hormona trópica (hipo- ou hipersecreção terciária)

As anomalias na magnitude da resposta podem estar relacionadas com a quantidade de receptores nas células-alvo, a inibição de algum processo posterior à activação dos receptores, ou com a incorrecta maturação da hormona (no caso de hormonas peptídicas, que são activadas por hidrólise após secreção).

Tiróide
Aula em vídeo: Hormonas da tiróide, glândulas paratiróides e glândulas supra-renais

A tiróide é uma glândula com cerca de 30 g, situada em frente da traqueia. É constituída por células secretoras situadas em torno de um espaço onde se acumulam proteínas (principalmente tiroglobulina), denominadas colectivamente por colóide. A tiróide absorve activamente iodo da corrente sanguínea e transfere-o, com ajuda de uma peroxidase, para resíduos de tirosina específicos situados na molécula de tiroglobulina. Cada tirosina pode receber um ou dois átomos de iodo (trasnformando-se em, respectivamente, moni-iodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT)). As hormonas da tiróide são produzidas a partir destas tirosinas iodinadas: a junção de duas DIT produz alanina e tiroxina (T₄), e a junção de uma DIT e uma MIT produz triiodotironina (T₃). A T₃ e aT₄ são lipossolúveis, e circulam no sangue ligadas a uma proteína (a transtirretina). Nos tecidos-alvo, a T₄ é transformada em T₃ antes de actuar.
As hormonas da tiróide induzem a síntese de enzimas respiratórias, da bomba de Na⁺-K⁺, etc., o que provoca uma aumento generalizado da taxa de metabolismo e da produção de calor. Os seus efeitos no organismo reflectem-se no aumento de ingestão de alimentos, diminuição de tecido adiposo e massa muscular, aumento da ventilação e da excreção de ureia, etc.
A hipófise secreta TSH quando a concentração de T₃ e T₄ na corrente sanguínea é baixa. A TSH estimula a tiróide a produzir proteínas e a aumentar de tamanho. Por isso na ausência de iodo a tiróide aumenta bastante de tamanho, formando um bócio, devido a ser constantemente estimulada pela TSH.

Regulação hormonal da função renal

Nas cápsulas de Bowman do rim, o plasma é continuamente filtrado. A composição do fitrado dentro da cápsula de Bowman é em tudo idêntica à do plasma no seu exterior (excepto pela ausência de proteínas no filtrado). O filtrado segue então pelos túbulos até ser eventualmente recolhido sob a forma de urina. Durante o seu percurso nos túbulos, várias substâncias são absorvidas ou secretadas, e por isso a composição da urina é significativamente diferente da do plasma.
O mecanismo de concentração do filtrado inclui dois processos principais:

transporte activo de Na⁺ para fora dos túbulos, o que cria uma diferença de pressão osmótica entre os dois lados da membrana tubular.

transporte passivo de água para fora do túbulo, de acordo com a diferença de pressão osmótica criada pelo processo anterior.

A regulação precisa da quantidade de água corporal é necessária, uma vez que o excesso de água pode provocar edemas e elevamento de pressão sanguínea (e consequentemente hemorragias e acidentes vasculares). Por outro lado, se o volume de água fôr demasiado baixo, a pressão sanguínea será demasiado baixa para abastecer convenientemente os órgãos. Esta regulação é efectuada por ajuste da concentração da urina: a hipervolémia provoca a excrecção de grandes quantidades de urina diluída, e a hipovolémia provoca a excrecção de urina muito concentrada. Isto é conseguido ajustando a permeabilidade dos túbulos colectores, que é determinada pela presença de um canal proteico altamente específico para a água (a aquaporina). Esta proteína é sinteitizada pelas células do túbulo colector, e armazenada em endossomas presentes dentro destas. A vasopressina (libertada pela neurohipófise) induz a fusão destes endossomas com a membrana celular, permitindo que a água saia do túbulo através das aquaporinas. A libertação de vasopressina ocorre quando os osmoreceptores do hipotálamo detectam elevadas concetrações de solutos no sangue (i.e. após ingestão de alimentos salgados, ou em situações de desidratação). Se a neurohipófise não secretar ADH suficiente, ou se o rim não fôr sensível a esta hormona, não ocorrerá reabsorção significativa de água a nível dos túbulos, e observar-se-á produção contínua de grandes quantidades de urina extremamente diluída (diabetes insipidus).
O ajuste independente da reabsorção do sódio é conseguido mediante a intervenção da aldosterona. Esta hormona é sintetizada pela zona glomerulosa do córtex supra-renal, e provoca a síntese de bombas de sódio pelas células dos túbulos, e consequente retenção de sódio pelo organismo. A aldosterona é libertada fundamentalmente como resposta à redução da pressão arterial:

Quando a pressão arterial é baixa, as células juxta-glomerulares do rim secretam renina para o sangue. Esta enzima actua sobre uma proteína libertada pelo fígado (o angiotensinogénio), produzindo

angiotensina I. Em seguida, a enzima conversora da angiotensina (angiotensin converting enzyme - ACE) converte a angiotensina I em

angiotensina II, que estimula a secreção da

aldosterona.

A angiotensina II eleva a pressão arterial por outros mecanismos adicionais: estimula o débito cardíaco, a sede e a secreção de ADH e provoca vasoconstrição das arteríolas.
Quando a pressão arterial é elevada, a distensão adicional das células das aurículas cardíacas provoca a libertação do péptido atrial natriurético (ANP). Este aumenta a taxa de filtração glomerular e inibe a secreção de aldosterona, renina e ADH, provocando a excreção de sódio e água.

Homeostasia do Ca²⁺

A manutenção dos níveis de Ca²⁺ é bastante importante para o equilíbrio do organismo: baixas concentrações aumentam a excitabilidade das membranas das células nervosas e musculares, ao passo que concentrações demasiado elevadas provocam arritmias cardiacas e diminuem a excitabilidade neuromuscular. A homeostase do cálcio depende das relações entre os rins, o tracto gastrointestinal e os ossos. Estes contêm >99 % do cálcio total do organismo, e tem um papel preponderante na manutenção dos níveis de Ca²⁺ no plasma. Este papel é crítico, e tem precendência sobre o papel de suporte estrutural desempenhado pelo osso.
A nível renal, o cálcio é filtrado, e depois é reabsorvido em função da sua concentração plasmática. Quando esta é muito elevada, a reabsorção é reduzida.
O osso é composto por vários tipods de células que circundam uma matriz gelatinosa composta principalmente por colagénio, onde se depositam fosfatos de cálcio (conhecidos colectivamente por hidroxiapatite). Outros minerais (cobre, zinco, boro, magnésio e silício) desempenham também papéis relevantes na formação do osso. As células não eritropoiéticas do osso podem ser de três tipos: osteoblastos (secretam colagénio, onde se depositam os minerais) , osteoclastos (que dissolvem os minerais por secrecção de H⁺ e o colagénio por secrecção de enzimas hidrolíticas) e osteócitos (osteoblastos rodeados de matriz calcificada).
Uma grande quantidade de factores afecta as actividades relativas dos osteoblastos e dos osteoclastos. A formação do osso é favorecida por estrogéneo (e por isso a baixa dos níveis desta hormona na menopausa favorece o aparecimento da osteoporose), testosterona, calcitonina, insulina e hormona do crescimento, ao passo que a sua decomposição pelos osteoclastos é promovida pelas hormonas da tiróide, cortisol (e daí a contra-indicação de corticóides em crianças) e hormona da paratiróide.
A hormona paratiróide (ou paratormona) é secretada pelas glândulas paratiróides. A sua secrecção é estimulada por baixas concentrações extracelulares de Ca²⁺. A paratormona aumenta a concentração plasmática de Ca²⁺ de várias formas:

aumenta a actividade dos osteoclastos

aumenta a reabsorção renal de Ca²⁺

estimula a formação de 1,25-hidroxivitamina D, que aumenta a absorção intestinal de Ca²⁺

diminui a reabsorção renal de fosfato, o que impede os níveis de fosfato de aumentar quando a libertação de fosfato do osso aumenta.

A deficiência em vitamina D impede a formação do osso, causando raquitismo (em crianças) e osteomalácia (em adultos), uma vez que provoca diminuição da absorção de Ca²⁺. A osteoporose é provocada por perda de minerais e colagénio do osso devido a desequilíbrios na actividade relativa dos osteoclastos e dos osteoblastos. Ao contrário do que geralmente se pensa, a maior parte dos estudos mostra que a ingestão elevada de cálcio não diminui, por si só, a velocidade da osteoporose. Por exemplo, dietas ricas em proteínas aumentam a excreção de Ca²⁺ e por isso a prevalência de osteoporose é maior nos países industrializados, onde o consumo de carne e peixe é muito elevado. Outros hábitos afectam a osteoporose: os aminoácidos sulfurados (metionina e cisteína), a cafeína e o sódio aumentam a taxa de excreção de cálcio, ao passo que o exercício físico regular (marcha, ou subir escadas) poderá ser mais eficaz na prevenção da osteoporose do que a ingestão de cálcio.

Regulação do pH

O metabolismo humano produz continuamente grandes quantidades de CO₂ . Uma vez que o CO₂ reage com a água (formando ácido carbónico), deve ser removido para que não ocorra acidose. A sua remoção ocorre nos pulmões, e é estimulada pela baixa de pH. Por sua vez, o excesso de HCO₃^- pode provocar alcalose. A homeostasia do HCO₃^- é mantida pelos rins, que o filtram e depois reabsorvem quase totalmente. O rim também ajusta o pH de forma directa por secreção de H⁺ (para o sangue ou para o túbulo) nos túbulos distal e proximal. O túbulo distal pode também secretar HCO₃^-.
A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO₃^-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH₃, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato.

Hormona do crescimento (somatotropina)

O exercício, o stress e o sono estimulam a secrecção de GHRH, que estimula a secreção de somatotropina (também chamada "hormona do crescimento", ou GH). Esta hormona tem dois tipos de efeitos :

a curto prazo, actua directamente sobre o tecido adiposo, estimulando a libertação de ácidos gordos para a corrente sanguínea, estimula a gluconeogénese e a síntese proteica no fígado, e diminui a entrada de glucose (e aumenta a síntese proteica) no músculo. É um efeito diabetogénico . Na placa epifiseal dos ossos, estimula a diferenciação de pré-condrócitos em condrócitos. Estas células são as responsaveis pela formação da cartilagem que os osteoblastos posteriormente convertem em osso.

a longo prazo, promove indirectamente o crescimento dos ossos: no fígado e nos ossos, a somatotropina induz a secreção da uma hormona (a somatomedina, ou "insulin-like growth factor" - IGF-I), que estimula a divisão dos condrócitos, permitindo o alongamento do osso.

Além dos controlos hipotalâmicos, outras hormonas (hormonas da tiróide, insulina, e hormonas sexuais) influenciam a secreção da somatotropina. As hormonas sexuais estimulam a secreção da somatotropina e da IGF-I; no entanto, além deste efeito, as hormonas sexuais induzem a conversão completa da placa epifiseal em osso, o que provoca o fim do crescimento. Isto explica simultaneamente o crescimento observado na puberdade e a ausência de crescimento na idade adulta. A testosterona também exerce efeitos anabólicos directos em vários órgãos e tecidos, provocando p. ex. aumento da massa muscular. Por seu lado, altas concentrações de cortisol inibem a síntese de DNA, estimulam o catabolismo e a reabsorção do osso, provocando diminuição da taxa de crescimento. A somatotropina e as hormonas da tiróide são responsáveis pelo crescimento extra-uterino. O crescimento fetal não depende destas hormonas, mas da insulina.

Glucocorticóides

Os glucocorticóides (cortisol e corticosterona) são sintetizados principalmente pela zona fasciculada do córtex supra-renal em situações de agressão ao organismo (traumatismo físico, exposição prolongada ao frio, infecção , perda de fluidos, medo, dor, etc.). Estas situações de stress geralmente também incluem libertação de adrenalina por parte da medula supra-renal. A libertação de cortisol é mediada pelo eixo hipotálamo-hipófise . Além da CRH, a secrecção da ACTH (e, por extensão, do cortisol) é também estimulada por outras hormonas, p.ex. adrenalina e vasopressina.
Mesmo na ausência de stress, o cortisol desempenha funções importantes: é permissivo em relação à actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular, e para manter as concentrações celulares de várias enzimas envolvidas na manutenção dos níveis de glucose circulante. Aumenta a degradação dos triglicéridos, desvia o fluxo sanguíneo para os músculos e aumenta a ventilação pulmomnar. Também tem acção anti-inflamatória (pela inibição da produção de leucotrienos e prostaglandinas) e limita a actuação do sistema imunitário (impedindo que reaja desproporcionadamente a infecções menores). A falta de cortisol pode levar ao aparecimento de doenças auto-imunes. Durante o desenvolvimento fetal e neonatal, está também implicado na diferenciação da medula supra-renal, pulmões, intestino e certas regiões do cérebro.
A perda da função cortical supra-renal (por exemplo devido a doenças auto-imunes,doenças infecciosas ou, mais raramente, por tumores invasivos) provoca insuficiência adrenal : a descida dos níveis de cortisol provoca diminuição da tensão arterial, redução dos níveis de glucose sanguínea, fraqueza, letargia e falta de apetite; adicionalmente, a perda da aldosterona (também secretada pelo córtex supra-renal) provoca desequilíbrios nos níveis sanguíneos sódio, potássio e água. A insuficiência adrenal também pode ser devida à falta de ACTH. Neste caso, os sintomas são menos graves, uma vez que os níveis de aldosterona não são afectados, por serem regulados pelos sistema renina-angiotensina, e não pela ACTH.
A insuficiência adrenal pode ser fatal, se não fôr tratada agressivamente. O seu oposto (excesso de glucocorticóides) , ainda que menos perigoso, também pode ser severo. No síndroma de Cushing observa-se secrecção excessiva de cortisol (por tumores supra-renais) ou de ACTH (por tumores da hipófise). Os níveis elevados de cortisol estimulam o catabolismo descontrolado dos músculos, pele, ossos e outros órgãos. Desenvolve-se osteoporose, e a pele torna-se muito sensível a agressões. A glucose sanguínea pode subir a niveis normalmente associados à diabetes. Pode também surgir imuno-supressão severa, hipertensão (devido ao efeito permissivo do cortisol sobre a actuação da adrenalina e da noradrenalina sobre a musculatura vascular) e obesidade (devida ao aumento de apetite provocado pelo cortisol).

Bibliografia recomendada:

Human Physiology: The Mechanisms of Body function

Um bom texto para alunos dos primeiros anos de um curso universitário.

Textbook of Medical Physiology

A "Bíblia" da Fisiologia Humana. Um texto excelente e muito pormenorizado, indispensável para estudantes de Medicina e Enfermagem

abertura de canais iónicos. A entrada de iões (Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺) modifica o potencial de membrana da célula. Além disso, quando o Ca²⁺ se liga à calmodulina activa esta proteína, que por sua vez activará outras proteínas.
fosforilação de proteínas intercelulares por parte de um domínio do receptor com actividade de tirosina cinase. As proteínas fosforiladas activarão outras proteínas, dando origem à resposta final.
activação de cinases citoplasmáticas.
activação de proteínas G. As proteínas G contêm três sub-unidades, uma das quais se encontra ligada a GDP. Quando uma proteína G se liga a um receptor activo, a sua sub-unidade alfa sofre uma mudança conformacional, e troca o seu GDP por um GTP. A sub-unidade alfa, quando ligada ao GTP, separa-se das outras sub-unidades, torna-se capaz de activar diferentes mecanismos de transdução de sinal:
activação de adenilil (ou guanilil) ciclases, com subsequente produção dos mensageiros secundários cAMP e cGMP.
activação da fosfolipase C. Esta fosfolipase hidroliza um fosfolípido particular, e produz os mensageiros secundários inositol trifosfato (IP₃) e diacilglicerol (DAG). DAG activa a proteína cinase C, e o IP₃ faz com que o retículo endoplasmático largue Ca²⁺ para o citoplasma.